Le roman témoigne d'un témoin oculaire qui a survécu à une épidémie de peste qui a éclaté en 194 ... dans la ville d'Oran, une préfecture française typique sur la côte algérienne. Le récit est au nom du Dr Bernard Rieu, qui a dirigé les activités anti-peste dans la ville infectée.

Une peste arrive dans cette ville, dépourvue de végétation et ne connaissant pas le chant des oiseaux, de façon inattendue. Tout commence par le fait que des rats morts apparaissent dans les rues et dans les maisons. Bientôt, des milliers d'entre eux se rassemblent autour de la ville chaque jour.Le premier jour du début de ces sinistres signes avant-coureurs de catastrophe, ne réalisant même pas la catastrophe qui menace la ville, le Dr Rie envoie sa femme, qui souffre depuis longtemps d'une maladie, dans un sanatorium de montagne. Sa mère déménage pour l'aider à faire le ménage.

Le pylore de la maison du médecin a été le premier à mourir de la peste. Personne dans la ville ne soupçonne encore que la maladie qui a frappé la ville est un fléau. Le nombre de cas augmente chaque jour. Le Dr Rie commande à Paris un sérum qui aide les malades, mais seulement légèrement, et bientôt il se termine. La préfecture de la ville devient évidente la nécessité de déclarer la quarantaine. Oran devient une ville fermée.

Un soir, le médecin est appelé chez son ancien patient, un employé de la mairie du nom de Gran, que le médecin soigne gratuitement à cause de sa pauvreté. Son voisin, Kottar, a tenté de se suicider. La raison qui l'a poussé à prendre cette mesure n'est pas claire pour Gran, mais plus tard, il attire l'attention du médecin sur le comportement étrange d'un voisin. Après cet incident, Kottar commence à faire preuve d'une courtoisie extraordinaire dans la communication avec les gens, bien qu'il était auparavant insociable. Le médecin soupçonne que Kottar a une conscience impure, et maintenant il essaie de gagner la faveur et l'amour des autres.

Gran lui-même est un physique âgé, maigre, timide, avec des difficultés à sélectionner les mots pour exprimer ses pensées. Cependant, comme le médecin le sait plus tard, il écrit un livre depuis de nombreuses années pendant son temps libre et rêve de créer un véritable chef-d'œuvre. Toutes ces années, il a peaufiné une seule et première phrase.

Au début de l'épidémie, le Dr Rieu a rencontré le journaliste Raymond Rambert, arrivé de France, et un homme encore assez jeune, d'apparence athlétique avec un regard calme et régulier aux yeux gris nommé Jean Tarroux. Dès son arrivée dans la ville quelques semaines avant le déroulement des événements, Tarr tient un cahier où il fait ses observations sur les habitants d'Oran de la manière la plus détaillée, puis l'évolution de l'épidémie. Par la suite, il devient un ami proche et associé du médecin et organise des équipes médicales bénévoles pour lutter contre l'épidémie.

Dès l'annonce de la mise en quarantaine, les habitants de la ville commencent à se sentir comme en prison. Il leur est interdit d'envoyer des lettres, de nager dans la mer, de sortir de la ville, gardés par des gardes armés. La ville manque progressivement de nourriture, qui est utilisée par les passeurs, des gens comme Kottara; l'écart se creuse entre les pauvres, contraints de vivre une existence misérable, et les riches habitants d'Oran, qui se permettent d'acheter de la nourriture sur le marché noir à des prix exorbitants, de se prélasser dans les cafés et les restaurants et de visiter les lieux de divertissement. Personne ne sait combien de temps durera cette horreur. Les gens vivent un jour.

Rambert, se sentant étranger à Oran, est impatient de retrouver sa femme à Paris. D'abord, par des moyens officiels, puis avec l'aide de Kottar et des passeurs, il essaie de s'échapper de la ville. Le Dr Rie, quant à lui, travaille vingt heures par jour, s'occupant des patients dans les hôpitaux. Voyant le dévouement du médecin et de Jean Tarre, Ramber, quand il a une réelle opportunité de quitter la ville, abandonne cette intention et rejoint les équipes médicales de Tarr.

Au milieu d'une épidémie qui fait d'énormes pertes en vies humaines, la seule personne dans la ville qui soit satisfaite de l'état des choses reste Kottar, car, en utilisant l'épidémie, il fait fortune et n'a pas à s'inquiéter que la police se souvienne de lui et que le procès qui a commencé sur lui reprendra.

De nombreuses personnes qui sont rentrées d'institutions spéciales de quarantaine et ont perdu des êtres chers perdent la raison et brûlent leur propre maison, espérant ainsi arrêter la propagation de l'épidémie. Les maraudeurs se précipitent dans le feu sous les yeux de propriétaires indifférents et pillent tout ce qu'ils peuvent emporter.

Dans un premier temps, les rites funéraires sont effectués sous réserve de toutes les règles. Cependant, l'épidémie prend des proportions telles que bientôt les cadavres doivent être jetés dans le fossé, le cimetière ne peut plus accepter tous les morts. Ensuite, leurs corps commencent à être retirés de la ville, où ils sont brûlés. La peste sévit depuis le printemps. En octobre, le Dr Castell crée un sérum à Oran lui-même à partir du virus qui a pris possession de la ville, car ce virus est quelque peu différent de sa version classique. À la peste bubonique est également ajoutée au fil du temps, et la peste pulmonaire.

Ils décident d'essayer le sérum sur un patient désespéré, le fils de l'enquêteur Oton. Le Dr Rie et ses amis observent l'agonie de l'enfant pendant plusieurs heures d'affilée. Il ne peut pas être sauvé. Ils ont du mal à traverser cette mort, la mort d'un être sans péché. Cependant, avec le début de l'hiver, début janvier, les cas de patients qui se rétablissent commencent de plus en plus à se répéter, comme cela se produit, par exemple, avec Gran. Au fil du temps, il devient évident que la peste commence à desserrer ses griffes et, épuisée, à libérer les victimes de leurs bras. L'épidémie décroît.

Les habitants de la ville perçoivent d'abord cet événement de la manière la plus controversée. De l'excitation joyeuse les jette dans l'obscurité. Ils ne croient pas encore pleinement à leur salut. Cottar pendant cette période interagit étroitement avec le Dr Rie et Tarru, avec qui il mène des conversations franches que lorsque l'épidémie prendra fin, les gens lui tourneront le dos, Cottara. Dans le journal de Tarru, les dernières lignes, déjà en écriture illisible, lui sont dédiées. Soudain, Tarru tombe malade, avec les deux types de peste en même temps. Le médecin n'est pas en mesure de sauver son ami.

Un matin de février, la ville, enfin déclarée ouverte, se réjouit et fête la fin de la terrible période. Beaucoup, cependant, estiment qu'ils ne seront plus jamais les mêmes. La peste a introduit un nouveau trait dans leur caractère - un certain détachement.

Un jour, le Dr Rie, en route vers Gran, voit comment Cottar, dans un état de folie, tire sur les passants de sa fenêtre. La police parvient à peine à le neutraliser. Gran, cependant, reprend l'écriture d'un livre dont le manuscrit a été ordonné d'être brûlé pendant sa maladie.

Le Dr Rie, rentrant chez lui, reçoit un télégramme qui raconte la mort de sa femme. Il souffre beaucoup, mais il se rend compte qu'il n'y a aucune inadvertance dans sa souffrance. La même douleur persistante le tourmentait depuis quelques mois. En écoutant les cris joyeux venant de la rue, il pense que toute joie est en jeu. Le microbe de la peste ne meurt jamais, il est capable de somnoler pendant des décennies, puis le jour viendra où la peste réveillera à nouveau les rats et les enverra sonner dans les rues d'une ville heureuse.